Angiotensinas y cognición

Repercusiones y sumario de la Mesa Redonda realizada en el XXXV Congreso Nacional de Cardiología coordinada por los Dres. Alejandro De Cerchio y Pedro Forcada.

La sobre estimulación del receptor 1 (AT1) de la angiotensina II (Ang II) es responsable de los efectos nocivos sobre el sistema cardiovascular (vasoconstricción, inflamación y proliferación). En contraposición, la estimulación del receptor 2 (AT2) de la Ang II, promueve los efectos contrarios.

El cerebro tienen su propio sistema renina-angiotensina (SRA) y su actividad dependerá de la concentración de enzimas, intervinientes en la cascada proteolítica del SRA, en cada región del cerebro. Así, la estimulación del AT1 es neurotóxica y la estimulación del AT2 será neuroprotectora. Sin embargo, muchos de los efectos debidos a la estimulación del AT2 parecen ser mediados por mecanismo distinto de la Ang II, que actúa en el receptor Mas, la angiotensina (1-7). La Ang(1-7) es un heptapéptico formado por la acción de la enzima de conversión 2 (ECA 2) sobre la Ang II. La Ang(1-7) es hipotensora, anti-inflamatoria, angiogénica y protectora de la barrera hemato-encefálica (BHE) y los elementos formes del cerebro (neuronas y oligodendroglia).

Hipotensión: En el modelo experimental de rata con denervación sino-aortica, Hocht y col.1  observaron que el efecto hipotensor del captopril (infundido en el hipotálamo) es abolido si se administra en forma conjunta con un anticuerpo selectivo contra la Ang (1-7). De manera que, su efecto no es por inhibición de la enzima de conversión (disminución de la Ang II) sino por acción de la Ang 1-7 sobre el receptor Mas.

Anti-inflamatoria: En el modelo experimental de rata de obstrucción de la arteria cerebral media e infusión de endotelina-1 intra-ventrículo-cerebral (OACM-ET-1/IVC), Regehardt y col.2 demostraron que la infusión de Ang(1-7) borra el incremento de la óxido nítrico sintasa inducible (ONSi) y otras citokinas pro-inflamatorias al inhibir la respuesta de la microglia, reduciendo en 50% el área infartada en la sustancia gris.

Angiogénesis: En el mismo modelo de rata (OACM-ET-1/IVC), Jiang y col.3 demostraron que la infusión de Ang (1-7) aumenta la concentración de ONS endotelial y la expresión del factor de crecimiento de células endoteliales aumentando su proliferación resultando en mayor densidad capilar (angiogénesis), aumento de la circulación cerebral, menor tamaño del infarto cerebral y menor déficit neurológico.

Protección permeabilidad BHE: En el modelo de injuria/reperfusión en ratas, Wu y col.4 demostraron que la infusión de Ang (1-7) disminuía la permeabilidad de la BHE y el edema cerebral por incrementar la expresión de las proteínas involucradas en la BHE (ZO-1; zónula occludens-1 y Claudina 5).

Protección de Oligodendrocitos y Neuronas: finalmente, en el modelo de daño cerebral inducido por la toxina Shiga 2, Gironacci y col.5 demostraron que la inyección conjunta de toxina con Ang (1-7) en el hipotálamo de ratas preserva la integridad neuronal y previene la desmielinización axonal al ejercer un efecto protector sobre los oligodendrocitos.

La frontera que dividió durante mucho tiempo a la investigación básica y de la investigación clínica pierde sus límites con la medicina ‘traslacional”, transfiriendo el conocimiento básico a la investigación aplicada, a tratamientos eficaces o a estrategias preventivas. Cada vez más evidencia demuestra la activación del SRA en la fisiopatología de las enfermedades cerebrales, tanto vasculo-cerebrales como neuro-cognitivas. Las intervenciones que modulan su respuesta, tanto el bloqueo del receptor AT1 como la inhibición de la ECA, podrían aumentar los niveles de Ang (1-7) con respuestas favorables para el sistema nervioso central y mejoría de la función cognitiva.

Hasta el presente solo dos estudios randomizados (Syst-Eur y PROGRESS) han demostrado que el tratamiento activo disminuye la incidencia de demencia utilizando nitrendipina + enalapril y perindopril + indapamida respectivamente. Dado que los objetivos cognitivos han sido secundarios dentro del diseño y los tiempos de seguimiento cortos hacen que los demás estudios alcancen resultados positivos. Sin embargo, en años recientes más estudios parecen avalar que el uso de drogas que modulan el SRA podrían mejorar los resultados cognitivos.

Wharton y col.6 observaron que en pacientes hipertensos con deterioro cognitivo, la conversión a demencia era menor en quienes recibían drogas que modulan el SRA (33% vs 40.2%; p 0.04). En un estudio doble ciego randomizado, Hajjar y col.7 observó que candesartan (antagonista AT1) preserva más la función ejecutiva que lisinopril (inhibidor de la ECA) o hidroclorotiazida. En una base de datos anidada sobre más de 800.000 pacientes, Li y col.8 comprobaron que el uso de antagonistas de AT1 disminuían la incidencia de Alzheimer en 55% y 70% su progresión. Finalmente, sobre 890 autopsias de pacientes con E. de Alzheimer e hipertensión arterial provenientes de 29 centros de los USA, Hajjar y col.9 observaron que los pacientes tratados en vida con antagonistas AT1 mostraban menos depósitos de amiloide cerebral que los tratados con otros antihipertensivos.

En conclusión, la activación del SRA parece estar involucrada en la fisiopatología del deterioro cognitivo y la enfermedad de Alzheimer y la utilización de drogas que modulan la respuesta del SRA parecen ser superiores a otras como estrategia en preservar la función cognitiva.

1.        Hocht et al. Regulatory Peptides 2008;146:58-66

2.        Regenhardt et al., Neuropharmacology 2013;71:154-63.

3.        Jiang et al, Br J Pharmacol 2014;171(18):4222-32.

4.        Wu et al. Eur J Pharm 2015;48:30–36

5.        Gironacci et al. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2016;311(6):R1173-R1185

6.        Wharton et al. J Am Geriatr Soc 2015;63:1749-56.

7.        Hajjar I et al. Arch Int Med  2012;172(5):442-444

8.        Li et al. BMJ 2010:340;b5465.

9.        Hajjar I et al. Arch  Neurol  2012;69(12):1632-8.