La demencia tipo alzheimer y el sistema renina-angiotensina

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LA DEMENCIA TIPO ALZHEIMER Y EL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA

Implicancias del tratamiento antihipertensivo

 

Dr. A. Vicario

Los factores de riesgo (FR) involucrados en el desarrollo de las demencias o la enfermedad de Alzheimer (EA) podrían ser resumidos en tres;  a) la acumulación de β-amiloide cerebral, b) la edad y  c) el deterioro del sistema cardiovascular (Hipertensión arterial (HTA),  Diabetes mellitus, Fibrilación Auricular (FA) entre otros), a saber:

a)El péptido amiloide β1-42 (Aβ), resultante de la fragmentación anómala de la proteína precursora del amiloide (PPA), es el responsable de la formación de las placas amiloideas depositadas en las estructuras extracelulares del cerebro y en la pared de los vasos sanguíneos, causante  de los efectos tóxicos (estrés oxidativo, inflamación y pérdida neuronal).

b)Los avances científico-tecnológicos de los últimos 60 años disminuyeron la mortalidad cardio y cerebrovascular, aumentando la expectativa de vida y duplicando la población mayor de 65 años, convirtiendo a la edad en el principal FR.

c)Finalmente, la HTA es el FR más prevalente y la principal causa de mortalidad a nivel mundial. Desde que el vinculo HTA-cognición fuera establecido, muchos estudios han evaluado el efecto del  tratamiento antihipertensivo sobre la función cognitiva (deterioro cognitivo (DC) y/o incidencia de demencia).

Entre los estudios randomizados, placebo-controlados realizados, tres mostraron resultados con significación estadística. El primero Systolic Hypertension in Europe – Syst-Eur [1][2]
mostró una reducción en la incidencia de demencia del 55%. El Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study – PROGRESS[3], observó una reducción en la declinación cognitiva del 19% y 34%  en la incidencia de demencia con ataque Cerebrovascular (ACV) recurrente. Por último el estudio Heart Outcomes Prevention Evaluation – HOPE[4], redujo el DC relacionado al ACV en 41%. La droga utilizada en el primer estudio fue un antagonista cálcico (nitrendipina) asociado a un inhibidor de la enzima de conversión de la Angiotensina (IECA) (enalapril) y/o un diurético (hidroclorotiazida), en tanto los otros dos estudios utilizaron un IECA  (perindopril y ramipril respectivamente). La disparidad  de los test utilizados en la evaluación cognitiva y los tiempos de seguimiento sean tal vez las razones principales que puedan sesgar los resultados. Si bien muchos estudios, a pesar de alcanzar descensos de la presión arterial similares con las distintas drogas, no alcanzaron la significación estadística pero si tuvieron diferencias clínicas en los resultados.

En la última década, además de su impacto negativo sobre la enfermedad coronaria y la enfermedad cerebrovascular, la activación del sistema renina-angiotensina (SRA) ha sido postulado como el nexo entre las enfermedades vasculares y las enfermedades cognitivas, incluida la EA. La enzima de conversión de la angiotensina (ECA), tanto su forma tisular como circulante, presentan una alta expresión a nivel cerebral siendo sus niveles determinados genéticamente. Varios estudios han intentado relacionar los polimorfismos genéticos de la ACE con la EA, siendo que esta enzima inhibe la agregación  del Aβ. Además,  los niveles elevados de Angiotensina II (Ang-II) ejercen un efecto inhibitorio sobre el sistema colinérgico (sistema neurotransmisor vinculado con la EA). De manera que, así como la inhibición de la ECA estimularía la agregación del Aβ, también disminuiría la concentración de Ang-II (con efectos benéficos sobre la HTA y la liberación de acetilcolina) y produciría un up-regulation de la nepresilina (una enzima en la cadena proteolítica del angiotensinógeno) que degrada el Aβ [5] [6].  Estos hallazgos experimentales demuestran que, el proceso cognitivo de adquisición y aprendizaje, como el desarrollo y mantenimiento de la HTA, podrían estar influenciados por la actividad del SRA y los elevados niveles de AngII, el que se comportaría como un neurotransmisor cerebral.
La Ang-II ejerce su acción uniéndose a dos receptores principales, el AT1 y el AT2. El primero que media la vasoconstricción y la proliferación celular y el AT2 con efectos opuestos que incluyen, además de la diferenciación neuronal, la regeneración axonal. Ambas vías de señalización están ligadas a las proteínas G que resultan en incremento de calcio, activando las protein-kinasas y los factores de transcripción, en el caso de actuar sobre los receptores AT1 o la inhibición de las MAP-kinasas y la regeneración neuronal cuando su acción se ejerce sobre el AT2. 

De modo que el uso de los antagonistas del receptor de Ang-II (ARA2) mostraría beneficios sobre el uso de IECA  ya que, además de no interrumpir la degradación del Aβ mediada por la ECA, se reducen los efectos del receptor AT1 favoreciendo aquellos dependientes del receptor AT2 y confiriendo una posible protección cognitiva..
Sin embargo a pesar de la evidencia experimental, dos estudios randomizados han fallado en demostrar la utilidad de este grupo de fármacos anti-hipertensivos sobre la cognición. El Study on Cognition and Prognosis in the Elderly- SCOPE[7], realizado en 527 centros  de 15 países, y siguiendo a casi 5000 pacientes durante 4 años, no evidenció cambios en el puntaje del mini-Mental test (MMT) entre aquellos medicados con candesartan y el grupo control. El otro, fue el estudio Prevention Regimen for Effectively Avoinding  Second Strokes –PRoFESS[8] realizado en 20332 pacientes con ACV previo, en 695 centros de 35 países. Estos pacientes tratados con telmisartan y seguidos durante 2.4 años no presentaron diferencias. En ambos grupos el MMT cayó de 3 puntos, el 25% presentó un MMT < de 24 puntos y tampoco hubo diferencias significativas en el desarrollo de nuevos casos de demencia
Así como, los estudios que utilizaron IECAs demostraron beneficios en la prevención del deterioro cognitivo, aquellos en los que se usaron ARAs, no alcanzaron significación estadística para conluir que prevengan la declinación cognitiva o la indcidencia de demencia.
Pero recientemente, más estudios parecen informar lo contrario. Wolozin B et al.[9], demostró en 3 cohortes de una base de datos anidada de la US Department of Health System  Veterans Affairs, que el uso de ARAs disminuyó la incidencia de demencia o AD en el 55% y la progresión de la los cuadros ya diagnosticados de demencia en el 70%. Estos resultados fueron obtenidos luego de 4 años de seguimiento comparando tres grupos de pacientes mayores de 65 años: uno con candesartan, otro que utilizo lisinopril (IECA) y el tercero con medicación cardiovascular (que no incluían ARA, IECA o estatinas).
Por su parte, Kohoe PG et al [10], analizó también una base de datos anidada de pacientes en la atención primaria de United Kingdom y observaron similares resultados,  el riesgo de EA fue 53% más bajo en aquellos que recibían ARAs comparados con otros antihipertensivos. Siendo esta asociación dosis-respuesta, más fuerte con los ARAs que con los IECA (24%).
Finalmente, Hajjar I et al.[11]; testeo esta hipótesis. En un estudio caso-control, randomizado, doble ciego, comparó el efecto de candesartan, lisinopril e hidroclorotiazida en 53 pacientes hipertensos, demostró la mejoría de la función ejecutiva (función dependiente de la corteza pre-frontal dorsolateral afectada en especial en la patología vascular subcortical) luego de 12 meses de seguimiento en el grupo tratado con candesartan. El mismo autor [12], dio a conocer la primera evidencia humana en la que el uso de ARAs tiene un efecto benéfico selectivo sobre el metabolismo beta-amiloide. Sobre 890 autopsias de cerebros de pacientes hipertensos referidas desde 20 centros de Alzheimer de los USA, concluyó que el diagnóstico de EA fue menos probable, es decir presentaban menos depósitos de amiloide, entre quienes recibían ARAs (32-35% más bajo dependiente de los criterios utilizados).
De manera que los ARAs parecieran tener una indicación en aquellos pacientes hipertensos con compromiso de la función cognitiva. Más allá de mejorar la función endotelial y la inflamación, los efectos mediados a través del receptor AT2 sobre el metabolismo del amiloide beta y las vías colinérgicas, parecieran  aportar un beneficio extra. No obstante, serán necesarios más estudios a gran escala, estandarizando incluso los métodos de evaluación cognitiva serán necesarios  

Dr. Augusto Vicario
medico cardiologo 
Presidente de la SOCBA 

Referencias
1.Forette F, Seux ML, Staessen JA et al. Prevention of dementia in randomized double-blind placebo-controlled Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur). Lancet 1998;352;1347-51.
2.Forette F, Seux ML, Staessen JA et al. Systolic Hypertension in Europe Investigators. The prevention of dementia with antihypertensive treatment: new evidence from Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) study. Arch Int Med 2002;162:2046-52
3.Tzourio C, Anderson C, Chapman N et al. PROGRESS Collaborative Group. Effects of blood pressure lowering with perindopril and indapamida therapy on dementia and cognitive decline in patients with Cerebrovascular disease. Arch Int Med  2003;163:1069-75.
4.Bosch J, Yusuf S, Pogue J et al. HOPE Investigators. Heart Outcome prevention evaluation. Use of ramipril in preventing stroke: double blind randomized trial. BMJ 2002;324:699-702.
5.Culamn J, Blume A, Gohlke P and Unger T. The rennin-angiotensin system in the brain: possible therapectic implications for AT1 receptor blockers. J Hum Hypertension 2002;16:S64-S70.
6.Kehoe PG and Wilcock GK. Is inhibition of rennin-angiotensin system a new treatment option for Alzheimer’s disease? Lancet neurology 2007;6:373-78.
7.Lithell H, Hansson L, Skoog I et al. SCOPE Study Group. The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE): principal results of a randomized double-blind intervention trial.  J Hypertens 2003;21:875-86.
8.Diener HC, Sacco R, Yusuf S. Effects of aspirin plus extended-release dipyridamole versus clopidogrel and telmisartan on disability and cognitive function after recurrent stroke in patients with ischaemic stroke in the Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes (PRoFESS) trial: a double-blind, active and placebo-controlled study. Lancet Neurology 2008;7:875-884.
9.Li NC, Lee A, Whitmer RA and Wolozin B. Use of angiotensin receptor blockers and risk of dementia in a predominantly male population: prospective cohort analysis.BMJ 2010;340:b5465.
10.Davies NM, Kehoe PG, Ben-Shlomo Y, Martin RM. Associations of anti-hypertensive treatments with Alzheimer’s disease, vascular dementia, and other dementias. J Alzheimers Dis. 2011;26:699-708.
11.Hajjar I. Effects of anti-hypertensive Therapy on cognitive function in early executive cognitive impairment: a double-blind randomized clinical trial. Arch Int Med 2012:172:442-443.
12.Hajjar I, Brown N, Mark WJ, Chui H. Impact of angiotensin receptors blockers on Alzheimer’s disease neuropathology in a large brain autopsy series. Arch Neurol. Published online September 10, 2012.doi:10.1001/archneurol.2012.1010

 

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